Nieuwe kijk op DNA-variaties leidt naar verklaring zeldzame ziekte

Waarom word ik ziek? Voor iemand die lijdt aan een zeldzame ziekte blijft het antwoord op die vraag vaak lang uit, of komt het zelfs nooit. Maar soms stoten onderzoekers toch op die spreekwoordelijke speld in de hooiberg: zo vond het team van Prof.Dr.Eric Legius een nieuwe verklaring voor de aandoening Schwannomatose, via onderzoek dat werd gefinancierd door het Fonds voor onderzoek naar Schwannomatose, beheerd door de Koning Boudewijnstichting. Goed nieuws, niet enkel voor de families die drager zijn van de aandoening, maar ook voor het onderzoek naar de genetische verklaring voor zeldzame aandoeningen in het algemeen.

Een champagnemoment, toch, als je als onderzoeker de genetische verklaring vindt voor een zeldzame ziekte? “Gevloekt, heb ik!”, lacht Prof. Dr. Eric Legius, “dat ik het niet eerder gezien had! Dat we er al zo vaak naast gekeken hadden!”

Geneticus Eric Legius is diensthoofd van het Centrum voor Menselijke Erfelijkheid van het UZ Leuven en gespecialiseerd in de zeldzame aandoeningen neurofibromatose en Schwannomatose – er is zelfs een variant van neurofibromatose die het ‘syndroom van Legius’ heet, “maar over die naamgeving hebben anderen beslist, hoor!”. Hij spreekt de taal van genen, chromosomen en ziektes als een tweede moedertaal, maar is er gelukkig ook in getraind om de basics van de genetica helder uit te leggen aan mensen voor wie dat jargon als Chinees in de oren klinkt, zoals patiënten en hun families.

Pannenkoek rond de zenuwen

Laten we beginnen bij het begin: bij de Schwann-cellen, genoemd naar hun ontdekker Theodore Schwann. Die cellen vormen – “als een opgerolde pannenkoek” – een isolatielaag rond de zenuwbanen en zenuwuitlopers. Bij Schwannomatose gaan deze cellen abnormaal groeien en tumoren veroorzaken – zogeheten Schwannomen. Goedaardige tumoren, wel te verstaan: ze stoppen na een tijd met groeien, zaaien niet uit, en groeien niet in het omgevende weefsel. Toch zijn ze niet altijd onschuldig, afhankelijk van waar in het lichaam ze zitten. Waar de ene patiënt er geen last van heeft, heeft de andere hevige zenuwpijnen. “In dat geval kan je met een chirurgische ingreep proberen het Schwannoom af te pellen. Maar daarbij is er altijd een risico dat de zenuw wordt beschadigd, met gevoelsstoornissen of zelfs verlamming tot gevolg”, vertelt Eric Legius.

Zeer sporadisch ontwikkelt zich bij iemand zonder erfelijke aanleg een enkel Schwannoom, maar zodra er meer dan één in iemands lichaam zit, is dat een signaal dat de Schwannomatose mogelijk het gevolg is van een defect in het erfelijk materiaal. “Als één van je beide ouders er drager van is, is de kans 1 op 2 dat je het rechtstreeks overgedragen krijgt, of je nu een jongen of een meisje bent.” Naar schatting is er per 70.000 borelingen ééntje die ooit Schwannomatose krijgt – dat zijn zowat 150 Belgen met de ziekte. “Maar dat is allicht een onderschatting”, zegt Eric Legius. “Hier in ons centrum volgen we er al ongeveer 50.”

Zoektocht naar de spelbreker

Een van de families waarvan leden werden opgevolgd in Leuven stelde de onderzoekers voor een raadsel – met name doctoranda Lise Van Engeland boog zich over de analyse van hun DNA. “We wisten al dat een defect op één gen van het chromosoom 22 – SMARCB1 – Schwannomatose veroorzaakt. Dat gen was bij deze familie echter normaal. In samenwerking met het researchlab van onze Vlaamse collega Ludwine Messiaen in de VS (University of Alabama) zochten we voort. Zij had ontdekt dat bij sommige families de oorzaak lag in een mutatie van het gen LZTR1, dat ook op chromosoom 22 ligt, vlak naast SMARCB1. Maar neen, ook dat was bij onze familie geheel normaal…“

Een gen is een stukje DNA-code (een opeenvolging van letters) dat wordt ‘gelezen’ om eiwitten aan te maken. Daarbij wordt een tussenstap gezet via het RNA, een soort kopie van het DNA. “Gebeurde de fout misschien bij het kopiëren? Toch niet, ook dat bleek feilloos te gaan.”

“We waren wel al zeker dat het voorkomen van Schwannomatose ook in deze familie duidelijk gelinkt was aan het doorgeven van chromosoom 22. Maar toen we de genetische analyse van heel chromosoom 22 lieten uitvoeren, kwam er op het eerste gezicht niets bijzonders uit, maar toen viel ons iets op: net voor SMARCB1 zat een variatie die we nog nooit gezien hadden. Zat daar de verklaring?”

Valse start

Klinkt spannend, maar wij raken even de draad kwijt… Variante nog nooit gezien? “Je DNA bestaat uit ongeveer 6 miljard letters in een bepaalde volgorde, die bij elke mens anders is – dat maakt je uniek. Slechts ongeveer 2% daarvan is code voor de aanmaak van eiwitten, die de werking van al onze cellen reguleren. Zowat de helft zijn herhalingen die niet coderen voor eiwitten. Voor de rest zijn er een heleboel letters waarvan we nog niet goed weten of ze iets relevants doen.”

En dan nog een laatste stukje spoedcursus genetica: een gen – lees: een reeksje letters in een bepaalde volgorde, in setjes van drie – begint met een startcodon en eindigt met een stopcodon. Dat zijn lettercombinaties die aangeven ‘hier start de code’ en ‘hier stopt ze’. De variante die het team van prof. Legius onder de loep nam, komt voor het startcodon van SMARCB1, en blijkt het aflezen van de code te ontregelen, omdat ze een ‘valse start’ creëert. Deze valse start maakt een onbruikbaar eiwit aan dat niet functioneert en onmiddellijk afgebroken wordt na aanmaak. “Je hebt telkens twee kopieën van het chromosoom 22, en het SMARCB1 gen op het tweede chromosoom 22 kan de rol overnemen. Tot het chromosoom 22 met de functionele kopie van het SMARCB1 gen eens toevallig bij een celdeling verloren gaat in een Schwanncel, en dan maakt deze Schwanncel dit eiwit dus helemaal niet meer aan. Daar loopt het dan fout, en ontstaat een Schwannoom.”

Nieuw zoekspoor

Gevonden! Fijn voor enkele betrokken families in België, Nederland en Italië. Zij kunnen voortaan bij een kinderwens, indien ze dit zouden wensen, via in vitro fertilisatie een onderzoek laten doen in de allerprilste fase van het embryo en enkel embryo’s laten inplanten die geen drager zijn van het defect. Ook voor een eventuele therapie in de toekomst is het belangrijk de oorzaak correct te kennen.

Maar heeft de wetenschap er voorts iets aan? “Toch wel. We hebben aangetoond dat het loont om ook naar de varianten net voor en net na de genen te kijken. Dus het belang reikt verder dan die families: we zien hier een mechanisme dat ontsnapt aan de bekende mutatie-analysetechnieken waarvoor onze computers geprogrammeerd zijn. Dit andere zoekspoor is ook in andere onderzoeken al nuttig gebleken, we zijn niet de enigen die het bewandelden, maar we versterken het argument dat je systematisch ook naar deze varianten moet kijken.”